Sinusitis in patients undergoing allogeneic bone marrow transplantation – a review / Sinusite em pacientes submetidos a transplante alogênico de medula óssea – uma revisão

Abstract Introduction Sinusitis is a common morbidity in general population, however little is known about its occurrence in severely immunocompromised patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Objective The aim of the study was to analyze the literature concerning sinusitis in patients undergoing allogeneic bone marrow transplantation. Methods An electronic database search was performed with the objective of identifying all original trials examining sinusitis in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients. The search was limited to English-language publications. Results Twenty five studies, published between 1985 and 2015 were identified, none of them being a randomized clinical trial. They reported on 31–955 patients, discussing different issues i.e. value of pretransplant sinonasal evaluation and its impact on post-transplant morbidity and mortality, treatment, risk factors analysis. Conclusion Results from analyzed studies yielded inconsistent results. Nevertheless, some recommendations for good practice could be made. First, it seems advisable to screen all patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with Computed Tomography (CT) prior to procedure. Second, patients with symptoms of sinusitis should be treated before hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), preferably with conservative medical approach. Third, patients who have undergone hematopoietic stem cell transplantation should be monitored closely for sinusitis, especially in the early period after transplantation.

Resumo Introdução A sinusite é uma doença comum na população em geral, porém pouco se sabe sobre a sua ocorrência em pacientes gravemente imunocomprometidos submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas. Objetivo O objetivo do estudo foi analisar a literatura sobre sinusite em pacientes submetidos a transplante alogênico de medula óssea. Método Uma busca na base de dados eletrônica foi realizada com o objetivo de identificar todos os artigos originais que investigaram sinusite em receptores de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas. A busca foi limitada a publicações em língua inglesa. Resultados Foram identificados 25 estudos, publicados entre 1985 e 2015, sendo que nenhum deles era um ensaio clínico randomizado. Eles incluíram 31-955 pacientes, discutindo diferentes questões, ou seja, valor da avaliação sinonasal pré-transplante e seu impacto na morbidade e mortalidade pós-transplante, tratamento, análise de fatores de risco. Conclusão Os resultados dos estudos analisados produziram resultados inconsistentes. No entanto, algumas recomendações para boas práticas poderiam ser feitas. Em primeiro lugar, parece aconselhável avaliar todos os pacientes submetidos a transplante alogênico de hematopoiéticas com tomografia computadorizada (TC) antes do procedimento. Em segundo lugar, os pacientes com sintomas de sinusite devem ser tratados antes de um Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas (TCTH), de preferência com abordagem clínica conservadora. Em terceiro lugar, os pacientes que se submeteram a TCTH devem ser cuidadosamente monitorizados para sinusite, especialmente no período inicial após o transplante.

Repercussões na saúde mental dos sobreviventes ao transplante de células tronco hematopoiéticas para tratamento do câncer hematológico na infância e na adolescência: revisão sistemática da literatura / Repercussions on the mental health of hematopoietic stem cell transplant survivors for the treatment of hematologic cancer in childhood and adolescence: a systematic review of the literature

O transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH) é uma modalidade de tratamento oncológico associada a consideráveis níveis de morbidade. Num cenário onde pacientes sobrevivem por períodos mais longos de tempo, tem sido dada atenção às sequelas tardias deste procedimento. A presente revisão sistemática pretende compilar as informações publicadas acerca da prevalência de transtornos mentais entre os sobreviventes ao TCTH para tratamento das neoplasias hematológicas e linfoides na infância e na adolescência, bem como os possíveis fatores associados à ocorrência desses transtornos. Foram utilizadas 13 bases de dados para pesquisar publicações desde 1990 até janeiro de 2016. Após aplicação de critérios de inclusão e exclusão, foram selecionados oito artigos para revisão. Foram estudados 8449 indivíduos, dentre os quais 1009 sobreviventes ao TCTH. A idade média ao diagnóstico variou de 5 a 9 anos e os indivíduos foram avaliados de 1 a 16 anos após o diagnóstico. Os desfechos em saúde mental estudados foram os domínios psicológicos e mentais das escalas de qualidade de vida (QV), depressão, distúrbios de conduta, auto estima, e transtornos hipercinéticos, do comportamento, do funcionamento social, da alimentação e do sono, sendo utilizados nove instrumentos diferentes para avaliação. Dentre os resultados encontrados, observa-se que os desfechos tendem a ser mais desfavoráveis quando os pais são os respondentes dos questionários em comparação com aqueles em que os próprios pacientes os respondem. Os resultados também tendem a ser piores quando os pacientes já são adultos, quando em comparação com a avaliação realizada ainda na infância ou adolescência, e menos favoráveis quando a população de transplantados é comparada com a população geral, com diferenças menos significativas quando esta comparação se faz com pacientes não transplantados. Os efeitos físicos tardios, a intensidade do tratamento sobre o Sistema Nervoso Central (SCN) e a depressão materna foram reconhecidos como possíveis variáveis explicativas para alterações na saúde mental dos sobreviventes. Quanto à qualidade dos artigos, a maioria recebeu menos de dois terços da pontuação máxima da Newcastle - Ottawa Quality Assessment Scale. O presente estudo apresenta limitações impostas pelo número escasso de artigos e pelas diferenças metodológicas dos estudos sobre o tema. A heterogeneidade dos estudos não permitiu a realização de metanálise. Contudo, esta revisão apresenta-se como a primeira a agrupar o conhecimento até então publicado sobre a saúde mental dos sobreviventes ao TCTH na infância e adolescência como parte do tratamento para as neoplasias hematológicas e linfoides. Seus resultados levam ao reconhecimento da importância deste tema, bem como às lacunas que ainda se apresentam. Sendo tais neoplasias as mais frequentes entre crianças e adolescentes, com taxas cada vez mais altas de sobrevivência, há que se pensar sobre a possível subnotificação destas consequências. O rastreamento das sequelas mentais no seguimento a longo prazo dessa população poderia trazer à tona um retrato mais fidedigno das repercussões mentais, que tanto a doença quanto seu agressivo tratamento com TCTH podem gerar

Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a modality of oncological treatment associated with considerable levels of morbidity. In a setting where patients survive for longer periods of time, attention has been paid to the late sequelae of this procedure. The present systematic review aims to compile the published information on the prevalence of mental disorders among survivors of HSCT for the treatment of hematological and lymphoid neoplasms in childhood and adolescence, as well as the possible factors associated with the occurrence of these disorders. We used 13 databases to search publications from 1990 to January 2016. After applying inclusion and exclusion criteria, eight articles were selected for review. A total of 8449 individuals were studied, including 1009 survivors of HSCT. The mean age at diagnosis ranged from 5 to 9 years and subjects were assessed from 1 to 16 years after diagnosis. The mental health outcomes studied were the psychological and mental domains of quality of life (QoL), depression, behavioral disorders, self-esteem, and hyperkinetic disorders, behavior, social functioning, eating and sleep, being used nine different instruments for evaluation. Among the results found, it is observed that the outcomes tend to be more unfavorable when the parents are the respondents of the questionnaires compared to those in which the patients themselves respond. The results also tend to be worse when patients are already adults, when compared to the evaluation performed in childhood or adolescence, and less favorable when the transplant population is compared to the general population, with less significant differences when this comparison with non-transplanted patients. Late physical effects, intensity of treatment on the Central Nervous System (CNS) and maternal depression were recognized as possible explanatory variables for changes in the mental health of survivors. As for the quality of the articles, the majority received less than two thirds of the Newcastle - Ottawa Quality Assessment Scale. The present study presents limitations imposed by the scarce number of articles and the methodological differences of the studies on the subject. The heterogeneity of the studies did not allow meta-analysis. However, this review is the first to group previously published knowledge on the mental health of survivors of HSCT in childhood and adolescence as part of the treatment for hematological and lymphoid neoplasms. Its results lead to the recognition of the importance of this theme, as well as to the gaps that still exist. As these neoplasms are the most frequent among children and adolescents, with increasing rates of survival, it is necessary to think about the possible underreporting of these consequences. The tracking of mental sequelae in the long-term follow-up of this population could bring to the surface a more reliable picture of the mental repercussions that both the disease and its aggressive treatment with HSCT can generate

Mieloma múltiplo aos 30 anos: o avesso da epidemio / Multiple myeloma at 30: the reverse of the epidemiology

Mieloma múltiplo é uma neoplasia maligna resultante da proliferaçãoclonal de plasmócitos no microambiente da medula óssea.É doença relacionada à senilidade, com pico de incidência entre60 e 70 anos, sendo incomum em pessoas jovens. Caracteriza-sepela produção de imunoglobulinas monoclonais e disfunçãoorgânica, incluindo doença óssea, anemia, insuficiência renal ehipercalcemia. O tratamento depende da idade principalmentebiológica do paciente, sendo indicada para os pacientes comidade inferior a 65 anos e sem comorbidades importantes terapiade indução com múltiplas drogas (por exemplo: talidomida,lenalidomida e bortezomibe), transplante de células-troncohematopoéticas e manutenção pós-transplante com talidomidaou lenalidomida. Descrevemos o caso de um paciente com mielomamúltiplo diagnosticado aos 30 anos de idade, submetidoa transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas comterapia de manutenção com talidomida, que mantém remissãocompleta da doença até então.(AU)

Multiple myeloma is a neoplastic disorder that is originatedfrom clonal proliferation of malignant plasma cells in thebone marrow microenvironment. It is a disease of the elderly,with a peak incidence between 60 and 70 years of age and itis uncommon in young people. The disease is characterizedby monoclonal protein production and associated organdysfunction, including bone disease, anemia, renal insufficiencyand hypercalcemia. The treatment is mainly related to biologic age and it is usually recommended for patients under the ageof 65 years who do not have substantial comorbidities theinduction therapy with multiple drugs (such as thalidomide,lenalidomide, or bortezomib), plus hematopoietic stem-celltransplantation and maintenance therapy with thalidomide orlenalidomide after transplantation. This case report is about a30-year-old man diagnosed with multiple myeloma treated withautologous stem-cell transplantation and maintenance therapywith thalidomide, who has been remaining in remission.(AU)

Injeção intracoronariana de células tronco após infarto do miocárdio: subestudo da microcirculação / Intracoronary stem-cell injection after myocardial infarction: microcirculation sub-study

FUNDAMENTO: A injeção de células-tronco no contexto do infarto agudo do miocárdio (IAM) tem sido testada quase exclusivamente pela via anterógrada intra-arterial coronariana (IAC). A via retrógrada intravenosa coronariana (IVC) pode ser uma via adicional. OBJETIVO: Comparar o padrão de distribuição e retenção celular nas vias anterógrada e retrógrada. Investigar o papel da obstrução microvascular pela ressonância magnética na retenção de células pelo tecido cardíaco após a injeção de células mononucleares da medula óssea (CMMO) no IAM. MÉTODOS: Estudo prospectivo, aberto, randomizado. Foram incluídos pacientes com IAM que apresentassem: (1) reperfusão mecânica ou química com sucesso em até 24 horas do início dos sintomas e (2) infarto acometendo mais de 10 por cento da área do ventrículo esquerdo (VE) pela cintilografia miocárdica. Cem milhões de CMMO foram injetadas na artéria relacionada ao infarto pela via IAC ou veia, pela via IVC. Um por cento das células injetadas foi marcado com Tc99m-hexametil-propileno-amina-oxima(99mTc-HMPAO). A distribuição das células foi avaliada 4 e 24 horas após a injeção da cintilografia miocárdica. Ressonância magnética cardíaca foi realizada antes da injeção de células. RESULTADOS: Trinta pacientes foram distribuídos aleatoriamente em três grupos. Não houve eventos adversos graves relacionados ao procedimento. A retenção precoce e tardia das células marcadas foi maior no grupo IAC do que no grupo IVC, independentemente da presença de obstrução da microcirculação. CONCLUSÃO: A injeção pela abordagem retrógrada mostrou-se viável e segura. A retenção de células pelo tecido cardíaco foi maior pela via anterógrada. Mais estudos são necessários para confirmar esses achados.

BACKGROUND: The injection of stem cells in the context of acute myocardial infarction (AMI) has been tested almost exclusively by anterograde intra-arterial coronary (IAC) delivery. The retrograde intravenous coronary (IVC) delivery may be an additional route. OBJECTIVE: To compare the cell distribution and retention pattern in the anterograde and retrograde routes. To investigate the role of microvascular obstruction by magnetic resonance imaging in cell retention by cardiac tissue after the injection of bone marrow mononuclear cells (BMMC) in AMI. METHODS: This was a prospective, open label, randomized study. Patients with AMI who presented: (1) successful chemical or mechanical reperfusion within 24 hours of symptom onset and (2) infarction involving more than 10 percent of the left ventricle (LV) at the myocardial scintigraphy were included in the study. One hundred million BMMC were injected into the infarction-related artery through IAC route, or vein through the IVC route. One percent of the injected cells were labeled with 99mTc-hexamethyl-propylene-amine-oxime (99mTc-HMPAO). Cell distribution was evaluated at 4 and 24 hours after the myocardial scintigraphy injection. Cardiac magnetic resonance imaging was performed before cell injection. RESULTS: Thirty patients were randomized into three groups. There were no serious adverse events related to the procedure. The early and late retention of labeled cells was higher in the IAC group than in IVC group, regardless of the presence of microcirculation obstruction. CONCLUSION: The injection using the retrograde approach was feasible and safe. Cell retention by cardiac tissue was higher using the anterograde approach. More studies are needed to confirm these findings.

Transplante de células-tronco hematopoéticas em linfoma Hodgkin / Stem cell transplantation in Hodgkin lymphoma

O linfoma Hodgkin(LH) é uma malignidade hematológica que conta com um armamentário terapêutico selecionado de acordo com o estadiamento e a classificação prognóstica de cada doente. A sobrevida dos pacientes tratados para o LH clássico vem aumentando significativamente, com taxas de cura entre 80 por cento-85 por cento. Entretanto, 20 por cento-25 por cento são refratários aos tratamentos iniciais e cerca de 30 por cento recaem após ter alcançado resposta completa. Os pacientes considerados com falha à terapia de primeira linha ainda têm uma segunda chance de cura se apresentarem quimiossensibilidade aos esquemas de salvamento, seguido por uma das modalidades de transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH). O TCTH autólogo representa uma estratégia atrativa para os pacientes com LH que falham ao tratamento convencional de primeira linha. Os resultados em termos de sobrevidas livre de doença e global são superiores aos esquemas de salvamento com quimioterapia convencional. Este procedimento tem finalidade curativa para 50 por cento dos pacientes em segunda remissão quimiossensíveis e pode levar a remissões duráveis naqueles com mais de duas linhas de terapia. Atualmente, o TCTH alogênico, basicamente com condicionamento de intensidade reduzida (RIC), está indicado em pacientes com recaída precoce após o TCTH autólogo ou em pacientes bastante jovens com refratariedade a mais de duas linhas de tratamento convencional.

Hodgkin's Lymphoma is a hematologic malignancy with a wide range of therapeutic options that must be chosen according to the stage and the prognostic classification of each patient. The overall survival of patients treated for classic Hodgkin's Lymphoma is increasing significantly, with current cure rates being between 80 percent and 85 percent. Nevertheless, 20 percent to 25 percent are refractory to the initial treatment and about 30 percent relapse after having reached a complete response. Patients that have failed standard therapy still have a second chance of cure if they present chemosensitivity to cure schemes, followed by one type of hematopoietic stem cell transplantation (TCTH). Autologous TCTH is an attractive strategy for Hodgkin's Lymphoma patients that fail in the conventional standard therapy. The results in terms of overall survival and disease-free survival are higher than the cure schemes with conventional chemotherapy. This procedure addresses the cure in 50 percent of chemosensitive patients in second remission, and can lead to lasting remissions for those with more than two lines of treatment. Today, allogeneic TCTH, basically with reduced intensity conditioning (RIC) is indicated for patients with premature relapse after autologous TCTH or for young patients refractory to one or more lines of conventional treatment.

Transplante de células-tronco hematopoéticas e leucemia mieloide aguda: diretrizes brasileiras / Hematopoietic stem cells transplantation and acute myeloid leukemia: Brazilian guidelines

O objetivo deste trabalho foi definir diretrizes para a indicação do transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) no tratamento da leucemia mieloide aguda (LMA) no Brasil. O papel do TCTH no tratamento da LMA foi discutido pelosautores e apresentado para a Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea na reunião sobre Diretrizes Brasileiras para o TCTH, que o ratificou. Este consenso foi baseado na revisão da literatura internacional e na experiência brasileira em TCTH para o tratamento da LMA. O tratamento ideal para leucemia mieloide aguda em primeira remissão completa (1RC) ainda não está definido. Há consenso na indicação do TCTH alogênico, com condicionamento mieloablativo, para pacientes que apresentem alterações citogenéticas consideradas de alto risco. O TCTH alogênico não está indicado na 1RC para pacientes de baixo risco citogenético e, aparentemente, o TCTH alogênico, autólogo ou a quimioterapia de consolidação são equivalentes para os pacientes de risco intermediário.

The objective of this work was to define guidelines for the indication of hematopoietic stem cells transplantation (HSCT) in the treatment of acute myeloid leukemia (AML) in Brazil. The role of HSCT in the treatment of AML was discussed by the authors and presented to the Brazilian Society of Bone Marrow Transplantation in a meeting to formulate and ratify the Brazilian Guidelines on HSCT. This consensus was based on a review of international publications and on the Brazilian experience in HSCT for the treatment of AML. The optimal treatment for AML in first complete remission (1CR) has not been defined yet. There is consensus on the indication of allogeneic HSCT with myeloablative conditioning for patients who present high risk cytogenetic changes. Allogeneic HSCT is not indicated for low cytogenetic risk 1RC patients and, apparently, allogeneic and autologous HSCT and consolidation chemotherapy are similar for intermediate risk patients.

Quality of life of patients with autoimmune diseases submitted to bone marrow transplantation: a longitudinal study / Calidad de vida de pacientes con enfermedades autoinmunes sometidos a transplante de médula ósea: un estudio longitudinal / Qualidade de vida de pacientes com doenças auto-imunes submetidos ao transplante de medula óssea: um estudo longitudinal

This study aimed to assess the quality of life of patients with autoimmune diseases (AID) submitted to Bone Marrow Transplantation (BMT) at two different moments: when the patient is admitted at the hospital and at the moment of hospital discharge (30 days after the transplantation). Patients who attended the BMT unit, were older than 18 years, with conditions and availability to voluntarily collaborate to the study were selected. Data were collected through a semi-structured interview and the Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36). The sample consisted of 19 patients attended at a university hospital in the interior of São Paulo State, Brazil. The collected data suggest these patients' quality of life is reduced before the realization of the transplantation, followed by a progression in their diseases. Immediately after the transplantation, an improved capacity to perform daily activities is observed, as well as a renewed possibility of making future plans.

El objetivo de este estudio fue evaluar la calidad de vida de pacientes con enfermedades auto-inmunes (EAI), sometidos al Transplante de Médula Ósea (TMO), en dos momentos distintos: en la admisión del paciente y durante la ocasión del alta hospitalaria (30 días después del transplante). Fueron seleccionados pacientes atendidos en la unidad de TMO, mayores de 18 años, que presentaron condiciones y disponibilidad para colaborar voluntariamente. Para recolectar los datos se utilizó un cuestionario de entrevista semi-estructurado y el Cuestionario de Evaluación de Calidad de Vida - SF-36. La muestra fue compuesta por 19 pacientes atendidos en un hospital-escuela del interior del Estado de San Pablo, Brasil. Los datos obtenidos sugieren depreciación en la calidad de vida de esos pacientes antes de la realización del transplante, acompañada de la progresión de sus enfermedades. Inmediatamente después del transplante ya se observa una percepción de mejoría en la capacidad de realizar actividades del cotidiano y la posibilidad renovada de trazar planos futuros.

O objetivo deste estudo foi avaliar a qualidade de vida de pacientes com doenças auto-imunes (DAI), submetidos ao Transplante de Medula Óssea (TMO), em dois momentos distintos: na admissão do paciente e por ocasião da alta hospitalar (30 dias após o transplante). Foram selecionados pacientes atendidos na unidade de TMO, maiores de 18 anos, que apresentaram condições e disponibilidade para colaborar voluntariamente. Para a coleta de dados utilizou-se roteiro de entrevista semi-estruturada e o Questionário de Avaliação de Qualidade de Vida - SF-36. A amostra foi composta por 19 pacientes atendidos em um hospital-escola do interior do Estado de São Paulo, Brasil. Os dados obtidos sugerem depreciação da qualidade de vida desses pacientes antes da realização do transplante, acompanhada da progressão de suas enfermidades. Imediatamente após o transplante já se percebe melhora da capacidade para realizar atividades do cotidiano e a possibilidade renovada de traçar planos futuros.

Utilização dos cateteres centrais de inserção periférica (CCIP) em pacientes transplantados de células tronco hematopoéticas em um hospital dia para tratamento de complicações infecciosas: análise de 16 cateteres implantados / Use of peripherally inserted central catheters in patients transplanted hematopoietic stem cells in a day hospital for treatment of infectious complications: analysis of 16 implanted catheters

O transplante de células tronco hematopoéticas (TCTH), é um procedimento que visa infundir através da via endovenosa do paciente para posterior pega, células progenitoras das linhagens sanguíneas. Nos últimos anos o TCTH, vem crescendo em número e em qualidade no que se refere à cura e ao aumento da sobrevida de diversos pacientes refratários a outros tipos de tratamento. As complicações infecciosas no período pós (TCTH) são comuns e freqüentes, com predomínio do citomegalovírus e pneumocisti carinii. Estes requerem tratamento de no mínimo 14 dias, com drogas como o ganciclovir e a sulfametaxasol/trimetropina, ambas lesivas ao endotélio vascular, podendo ocasionar flebite química no trajeto do mesmo. O cateter central de inserção periférica (CCIP) é o meio de escolha e alternativo ao acesso venoso periférico. O objetivo deste estudo foi buscar retrospectivamente os resultados obtidos com a colocação e a utilização destes cateteres. Este trabalho descreve a utilização do CCIP em um período de dois anos, compreendido entre março de 2004 e março de 2006, quando se iniciou a capacitação da equipe de enfermeiros para realização deste procedimento. Foram analisados 16 formulários de inserção de CCIP, cujos dados foram registrados no momento da colocação. Com os profissionais habilitados atuando concomitantemente em todos os plantões, o resultado foi bastante positivo, com nenhuma ocorrência infecciosa. Do total de CCIP instalados, 75% foram retirados por término de tratamento, seguidos de suspensão das medicações não toleradas pelo paciente.

Utilização dos cateteres centrais de inserção periférica (CCIP) em pacientes transplantados de células tronco hematopoéticas em um hospital dia para tratamento de complicações infecciosas: análise de 16 cateteres implantados

O transplante de células tronco hematopoéticas (TCTH), é um procedimento que visa infundir através da via endovenosa do paciente para posterior pega, células progenitoras das linhagens sanguíneas. Nos últimos anos o TCTH, vem crescendo em número e em qualidade no que se refere à cura e ao aumento da sobrevida de diversos pacientes refratários a outros tipos de tratamento. As complicações infecciosas no período pós (TCTH) são comuns e freqüentes, com predomínio do citomegalovírus e pneumocisti carinii. Estes requerem tratamento de no mínimo 14 dias, com drogas como o ganciclovir e a sulfametaxasol/trimetropina, ambas lesivas ao endotélio vascular, podendo ocasionar flebite química no trajeto do mesmo. O cateter central de inserção periférica (CCIP) é o meio de escolha e alternativo ao acesso venoso periférico. O objetivo deste estudo foi buscar retrospectivamente os resultados obtidos com a colocação e a utilização destes cateteres. Este trabalho descreve a utilização do CCIP em um período de dois anos, compreendido entre março de 2004 e março de 2006, quando se iniciou a capacitação da equipe de enfermeiros para realização deste procedimento. Foram analisados 16 formulários de inserção de CCIP, cujos dados foram registrados no momento da colocação. Com os profissionais habilitados atuando concomitantemente em todos os plantões, o resultado foi bastante positivo, com nenhuma ocorrência infecciosa. Do total de CCIP instalados, 75% foram retirados por término de tratamento, seguidos de suspensão das medicações não toleradas pelo paciente.